細胞免疫療法：尖端科技如何引領癌症治療新紀元

免疫療法快速發展的時代

過去十年，癌症治療迎來了革命性的轉變。傳統的手術、化療與放療雖然仍是臨床基石，但免疫療法的崛起，特別是細胞免疫療法，正重新定義我們對抗癌症的方式。香港作為亞洲醫療樞紐，瑪麗醫院、威爾斯親王醫院等機構已積極參與多項國際細胞治療臨床試驗。根據香港癌症資料統計中心數據，2022年本港癌症新增個案超過三萬五千宗，肺癌、大腸癌與乳癌位居前列，傳統治療對晚期患者的五年存活率貢獻有限，這促使學界與業界加速探索更精準的免疫策略。

細胞免疫療法的核心概念，是透過體外改造或擴增患者自身的免疫細胞，再回輸體內以攻擊癌細胞。其中，cik細胞（Cytokine-Induced Killer Cells，細胞因子誘導的殺手細胞）療法較早進入臨床研究，透過細胞因子刺激周邊血單核細胞，產生兼具T細胞與NK細胞特性的效應細胞，對多種實體瘤展現一定活性。然而，隨著基因工程技術演進，CAR-T與TCR-T等更精準的療法相繼問世，將細胞免疫療法推向新高度。本文將依序探討CAR-T的突破與限制、TCR-T的精準打擊、下一代細胞療法的創新，以及基因編輯技術如何改寫治療格局。

CAR-T療法的突破與應用

現有批准的CAR-T藥物及其成功案例

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法，是將患者T細胞透過基因工程導入能特異性識別腫瘤抗原的受體，再回輸體內。目前全球已有多款CAR-T藥物獲批，主要針對血液惡性腫瘤，包括：

• Kymriah（tisagenlecleucel）：針對B細胞急性淋巴性白血病與瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
• Yescarta（axicabtagene ciloleucel）：用於大B細胞淋巴瘤與濾泡性淋巴瘤。
• Tecartus（brexucabtagene autoleucel）：針對套細胞淋巴瘤與急性淋巴性白血病。
• Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）：用於大B細胞淋巴瘤。
• Abecma與Carvykti：針對多發性骨髓瘤。

香港大學醫學院與瑪麗醫院曾參與CAR-T臨床試驗，成功治療多名復發或難治性淋巴瘤患者。國際數據顯示，Yescarta在ZUMA-1試驗中，對難治性大B細胞淋巴瘤的客觀緩解率達83%，完全緩解率58%。這些成果激勵了無數患者，但挑戰依然嚴峻。

挑戰：實體腫瘤的局限性與克服策略

CAR-T在血液腫瘤中表現亮眼，卻在實體腫瘤面臨多重障礙。首先，實體腫瘤缺乏像CD19那樣專一且均勻表達的靶抗原，導致脫靶毒性風險。其次，腫瘤微環境充滿免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10），會抑制CAR-T細胞活性。第三，物理屏障使CAR-T難以浸潤腫瘤核心。此外，抗原逃逸可能導致復發英文 recurrence的發生，即治療後腫瘤因靶抗原丟失而重新生長。

為克服這些限制，研究者提出多種策略：設計雙靶點CAR避免抗原逃逸；改造CAR-T使其分泌促炎細胞因子以重塑微環境；結合檢查點抑制劑阻斷PD-1/PD-L1路徑；以及利用局部給藥或裝載奈米載體提升浸潤。香港中文大學團隊亦開發針對肝癌的GPC3標靶CAR-T，早期試驗顯示可延緩疾病進展，為實體瘤治療帶來曙光。

TCR-T療法：精準打擊細胞內抗原

原理與CAR-T的差異

T細胞受體（TCR）工程化T細胞療法，與CAR-T最大差異在於抗原識別機制。CAR-T透過抗體片段直接識別細胞表面抗原，而TCR-T則依賴TCR與主要組織相容性複合體（MHC）呈遞的胜肽結合，因此能瞄準細胞內蛋白質降解後呈現的抗原，包括許多致癌驅動蛋白。這意味著TCR-T可攻擊更多標靶，且對低抗原密度腫瘤更敏感。

然而，TCR-T具有MHC限制性，即需匹配患者的人類白血球抗原（HLA）型別，這限制了通用性。此外，TCR可能錯配導致自體免疫毒性。儘管如此，其精準度與廣度仍吸引全球投入。

研發進展與臨床試驗

目前TCR-T在黑色素瘤、滑膜肉瘤、多發性骨髓瘤等領域進展迅速。美國Adaptimmune的Afami-cel針對滑膜肉瘤，在SPEARHEAD-1試驗中客觀緩解率達39%，已獲FDA優先審查。香港養和醫院與港大醫學院亦合作開展針對EB病毒相關鼻咽癌的TCR-T研究，利用病毒抗原作為靶點，初步結果顯示部分患者腫瘤顯著縮小。

值得注意的是，TCR-T治療後仍可能因腫瘤抗原表現下調而復發英文 recurrence，因此結合免疫檢查點抑制劑或設計高親和力TCR成為研究方向。與此同時，cik細胞療法因其製備簡便、副作用較輕，常被用於輔助治療或與TCR-T聯合，以增強整體免疫反應。

下一代細胞免疫療法

通用型CAR-T細胞（異體CAR-T）

自體CAR-T需從患者身上採集T細胞，製備周期長、成本高，且部分患者因淋巴細胞耗竭而無法製造。通用型CAR-T（異體CAR-T）利用健康捐贈者T細胞，透過基因編輯敲除TCR與HLA，避免移植物抗宿主病（GvHD）並降低排斥。香港生物科技公司與國際藥廠合作，正推進異體CAR-T針對白血病與淋巴瘤的臨床試驗，目標是實現「現貨供應」，讓患者能及時治療。

新型效應細胞：γδ T細胞、MNCs

γδ T細胞是一群介於先天與適應性免疫之間的T細胞，能不受MHC限制直接識別癌細胞代謝產物，且可異體移植而不引發GvHD。目前針對腎癌、肺癌的γδ T細胞療法已進入一期試驗。另一新興焦點是記憶樣自然殺手細胞（MNCs）或誘導多能幹細胞衍生之NK細胞，具備強大抗腫瘤活性且可大量製備。這些新型效應細胞有望彌補CAR-T與TCR-T的不足。

聯合療法：免疫療法與其他治療的協同作用

單一療法常因腫瘤異質性而失效，聯合策略因此成為主流。例如CAR-T合併放療可增加腫瘤抗原釋放；TCR-T結合PD-1抑制劑可逆轉免疫耗竭；cik細胞與化療併用能降低腫瘤負荷並調節免疫微環境。香港威爾斯親王醫院一項針對晚期肝癌的試驗顯示，CIK細胞合併標靶藥物侖伐替尼，中位無進展存活期延長至8.5個月，優於單用標靶藥的5.4個月。這些數據強調協同作用的重要性。

技術創新：基因編輯與細胞工程

CRISPR技術在免疫細胞改造中的應用

CRISPR-Cas9基因編輯技術使研究人員能精準修飾免疫細胞。例如敲除PD-1基因可增強T細胞抗腫瘤活性；敲除TCR可製造通用型CAR-T；導入自殺基因可控制毒性。香港科技大學與香港大學合作，利用CRISPR構建抗衰竭的CAR-T，在動物模型中顯著延長存活。此外，鹼基編輯與先導編輯進一步降低脫靶效應，提高安全性。

提高細胞持久性與抗腫瘤活性

細胞持久性不足是復發英文 recurrence的主因之一。研究者透過改造代謝路徑（如過表達PGC-1α增強粒線體功能）、調控轉錄因子（如TCF-1維持幹細胞樣記憶）或導入細胞因子（如IL-15）來延長細胞壽命。另外，設計邏輯閘控CAR（如AND、NOT閘）可提升腫瘤特異性，減少誤傷正常組織。這些創新正逐步推向臨床。

個人化精準醫療的未來藍圖

細胞免疫療法已從實驗室走向病床邊，但距離普及仍有距離。未來方向包括：建立快速自動化製備平台以降低成本；開發異體通用產品以縮短等待時間；結合液態切片監測微量殘存疾病，及早預測復發英文 recurrence；以及利用人工智慧設計最佳標靶與聯合方案。香港憑藉其國際化臨床試驗網絡與生物科技生態圈，有望在下一波細胞治療浪潮中扮演關鍵角色。

對患者而言，個人化精準醫療意味著治療方案將根據基因體、免疫圖譜與腫瘤微環境量身打造。cik細胞、CAR-T、TCR-T與新型效應細胞將不再互斥，而是組成多層次打擊網絡。隨著CRISPR與合成生物學持續突破，我們有理由相信，癌症將逐漸轉變為可控的慢性病，而細胞免疫療法正是引領此新紀元的尖端科技。